LOS ANGELES — Los investigadores han identificado una interacción genética intestinal que podría desencadenar una respuesta inmune hiperactiva en el colon, ofreciendo una posible explicación del dolor y el sangrado de la colitis ulcerosa, y por qué se comporta de manera tan diferente de paciente a paciente. Su investigación se publica el viernes en la revista Science Immunology.
La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica que afecta a más de 1.2 millones de personas en los Estados Unidossegún un estudio de 2023 de datos de reclamos médicos. Se encuentra bajo el paraguas de la enfermedad inflamatoria intestinal, o la EII, un grupo de afecciones que incluye la enfermedad de Chron y está marcado por brotes impredecibles, molestias a largo plazo y tratamientos que a menudo funcionan de manera inconsistente.
“Este estudio demuestra que no es solo un desequilibrio de los microbios en su intestino o genética lo que induce inflamación intestinal, sino la interacción entre los dos”, dijo Hisako Kayama, profesor asociado de inmunología en la Universidad de Osaka y autor co-senior del estudio.
En el centro de esa respuesta inflamatoria hay una proteína llamada picadura que ayuda al cuerpo a reconocer el ADN de bacterias y virus y a montar una respuesta inmune. Las personas sanas pueden mantener esta respuesta bajo control con la ayuda de un gen llamado OTUD3, que actúa como un freno biológico. Pero en algunas personas, su variante del gen OTUD3 lleva a ese freno a fallar, lo que hace que el sistema inmunitario trate las bacterias inofensivas como una amenaza. Sin control, la proteína puede impulsar la inflamación crónica, particularmente en el intestino, que es el hogar de muchos tipos diferentes de bacterias “buenas”.
La picadura de proteína es muy importante para combatir las infecciones bacterianas, dijo el coautor Dr. Kiyoshi Takeda, profesor de inmunología en la Universidad de Osaka. “Pero el problema es que la hiperactivación de la picadura causa inflamación”.
Para explorar cómo se desarrolla esta interacción, los investigadores estudiaron ratones criados especialmente para tener una vulnerabilidad genética a la colitis similar a los humanos. Cuando las heces de los pacientes con colitis ulcerosa se transfirieron a los colons de los ratones, desarrollaron síntomas de colitis más graves que los ratones con una versión normal del gen. Si no tenían la variante del gen o el desencadenante microbiano, la enfermedad no se desarrolló.
En total, los investigadores usaron bacterias tisulares y intestinales de 124 pacientes, incluidos 65 con colitis ulcerosa y 59 con cáncer colorrectal, más 12 personas sanas como controles.
El culpable era una molécula llamada CGAMP, que está hecha por ciertas bacterias intestinales. En ratones sanos, los investigadores saben que OTUD3 ayuda a descomponer el exceso de CGAMP para que el sistema inmunitario no reaccione exageradamente. Pero en ratones sin una versión de trabajo de ese gen, CGAMP se acumuló, exageran la picadura y causa inflamación.
Los hallazgos podrían ayudar a explicar por qué algunos pacientes responden mal a los tratamientos actuales de colitis ulcerosa, que generalmente suprimen el sistema inmune en su conjunto. Al identificar una sola vía inflamatoria, el estudio abre la puerta a terapias personalizadas más precisas, especialmente para los pacientes que llevan esta variante genética específica.
Aún así, los investigadores advierten que cualquier tratamiento dirigido a la proteína picante debe usarse directamente cuidadosamente, ya que suprimirlo demasiado podría dejar a los pacientes vulnerables a la infección. Los enfoques alternativos, como dirigir las bacterias productoras de CGAMP, podrían permitir que Sting siga haciendo su trabajo en el resto del cuerpo mientras reduce la inflamación en el colon.
El gen variante que tienen los pacientes con colitis es común. Según los estudios anteriores del genoma, aparece en aproximadamente el 53% de los europeos, el 52% de los estadounidenses y el 16% de los japoneses. No todos con ella desarrollan la enfermedad, lo que le da crédito a la idea de que es la interacción entre genes y microbios lo que desencadena la inflamación.
“Este estudio es útil para demostrar un ejemplo específico, una variante genética y una señal microbiana, que conduce a la inflamación”, dijo el Dr. Jonathan Jacobs, un gastroenterólogo e investigador de microbiomas en UCLA que no estuvo involucrado con el estudio. “Eso es emocionante”, dijo, porque ofrece un mecanismo claro que une muchos de los factores de riesgo que los científicos han observado durante mucho tiempo en la enfermedad inflamatoria intestinal.
Incluso si resulta que no muchas personas son vulnerables a esta interacción genética intestinal particular, dijo, la investigación podría conducir a un tratamiento más personalizado. “Nos acerca a la medicina de precisión”, dijo Jacobs.
El cambio hacia un tratamiento más específico podría marcar una gran diferencia para pacientes como Anderson Hauptli, un voluntario en el Condado de Orange y el Capítulo de Los Ángeles de la Fundación Crohn y Colitis que fue diagnosticada con Crohn’s en enero de 2024.
“Conozco a personas que tienen medicamentos que funcionarán durante un par de años, tal vez incluso solo un par de meses, y luego se detiene al azar”, dijo. “Tienen que ajustar todo”.
Aunque Hauptli tiene Crohn, no colitis ulcerosa, dijo que el nuevo estudio aún resuena.
“Creo que sería muy bueno saber qué causa esto”, dijo. “Incluso si aún no hay una cura, solo tener una respuesta, algo de claridad, sería un paso en la dirección correcta”.
